INSUFICIENCIA HEPATICA

Insuficiencia hepática aguda grave (IHAG)

Es un síndrome clínico que se caracteriza por una alteración de la función hepática grave y súbita que cursa con alteración del estado mental (Encefalopatía Hepática) y coagulopatía (actividad de protrombina inferior al 40 por ciento) en pacientes sin evidencia previa de daño hepático.

En niños y adultos jóvenes, menores de 35 años, hay que tener en cuenta que la insuficiencia hepática aguda puede ser la primera manifestación de una enfermedad de Wilson o de una hepatitis autoinmune.

Clásicamente se diferencian dos cursos distintos:

Fulminante
Cuando la encefalopatía hepática se desarrolla en menos de 2 semanas tras la aparición del primer síntoma de la enfermedad hepática, generalmente ictericia.

Subfulminante
Se aplica para describir a una minoría de pacientes en los que la encefalopatía se desarrolla entre las 2-8 semanas tras la aparición de la ictericia.

Se define como insuficiencia hepática de comienzo tardío cuando la encefalopatía aparece entre la 8ª semana y el 6º mes tras el inicio del cuadro.

Recientemente ha aparecido otra clasificación cuyo autor es O’Grady, que divide los casos de

IHAG en:

Hiperagudo: intervalo entre los síntomas y la encefalopatía menor de 7 días.

Agudo: intervalo entre los síntomas y la encefalopatía de 8 a 28 días.

Subagudo: intervalo entre los síntomas y la encefalopatía de 29 a 72 días.

El pronóstico a corto plazo de la insuficiencia hepática aguda es peor que el de la insuficiencia hepática crónica, pero en la IHAG la lesión hepática es potencialmente reversible y los supervivientes se recuperan completamente. Las complicaciones derivadas del cuadro, incluidas infecciones bacterianas y fúngicas, inestabilidad circulatoria, alteración hidroelectrolítica, edema cerebral, insuficiencia respiratoria o renal, pueden llevar a la muerte a estos pacientes.

Es importante reconocer a los pacientes con esta patología para trasladarlos a hospitales que dispongan de unidades de cuidados intensivos y programa de trasplante hepático para efectuar el mismo. Gracias a estas medidas, se ha conseguido elevar la supervivencia del 20 por ciento en 1970, al 60 por ciento en 1990 y al 80 por ciento en el año 2.000.

Etiología

Las causas más frecuentes de IHAG son las hepatitis virales y las inducidas por toxinas o fármacos. Existen grandes diferencias en la incidencia dependiendo los países. En EEUU las más frecuentes son las hepatitis virales VAH, VBH, VCH; mientras en Gran Bretaña es la intoxicación con paracetamol con fines autolíticos. En nuestro país son también los virus la causa más frecuente.

Hasta el 70 por ciento de los casos de IHAG son causados por hepatitis virales, si bien la hepatitis vírica conduce a fallo hepático en solo el 1 por ciento de los casos.

Hay cinco virus hepatotropos principales A, B, C, D y E involucrados en IHAG, aunque VCH es una causa rara fuera de Japón y Taiwán.

El pronóstico de la IHAG asociado a VAH es mejor que para otros virus (62 por ciento de supervivencia) La infección aguda por VHB puede conducir a IHAG en el 1 por ciento de los pacientes con una incidencia del 70 por ciento en países como Grecia. Aunque algunos pacientes con hepatitis aguda B tienen un período de viremia prolongado, varias semanas, la mitad de los que desarrollan insuficiencia hepática negativizan el antígeno de superficie en pocos días. Este rápido aclaramiento del virus es consecuencia de una respuesta inmune masiva y se sabe, actualmente, que estos pacientes tienen una recuperación más favorable (tasa de supervivencia del 47 por ciento).

La infección por VDH aparece normalmente en pacientes adictos a drogas por vía parenteral, que son portadores del VBH o se infectan simultáneamente con el VBH. Aunque el VDH es responsable de menos del 10 por ciento de todos los casos de hepatitis aguda relacionada con el VBH, más de la mitad de los casos de IHAG en pacientes con VHB, son debidos al virus delta.

La hepatitis E se produce en brotes epidémicos y tiene un índice de mortalidad muy elevado en embarazadas.

La segunda causa más frecuente de IHAG son los fármacos. El paracetamol causa IHAG debido a la producción de un metabólico tóxico (Acetaminofen), después de que las reservas de glutation hepático se hayan agotado. La toxicidad es dosis dependiente, pero su efecto es potenciado por la ingesta de fármacos o sustancias que inducen el citocromo P 450, especialmente el alcohol. Algunos fármacos como las sulfonamidas, fenitoina y halotano, pueden conducir a insuficiencia hepática aguda grave como resultado de reacciones idiosincráticas.

agentes etiológicos implicados en el desarrollo de la IHAG:

• INFECCIONES: Virus Hepatotropos: A,B,C,D y E Virus, herpes Simples, Citomegalovirus, Virus Epstein-Barr.

• TOXINAS O FÁRMACOS: Paracetamol (acetaminofen)HalotanoIsoniacida-Rifampicina. Antidepresivos, AINESÁ, cido Valproico, Amanita phalloides, Tetracloruro de carbono, Fósforo.

• ISQUEMIA: Hepatitis isquémica, Shock quirúrgico, Síndrome de Budd Chiari

• METABÓLICA: Enfermedad de WilsonSíndrome de Reye, Hígado graso agudo del embarazo (tercer trimestre)

• MISCELÁNEA: Infarto agudo de miocardio, Omfiltración maligna masiva, Infección bacteriana severa.

Manifestaciones clínicas propias de la IHAG

Es típico que pacientes previamente sanos comiencen a desarrollar síntomas inespecíficos como náuseas, vómitos y malestar general acompañados de ictericia y encefalopatía hepática.

La ictericia es un signo precoz y rápidamente progresivo, siendo la hiperbilirrubinemia de predominio conjugado; excepcionalmente puede aparecer después de la encefalopatía hepática.

La encefalopatía hepática, que constituye un criterio diagnóstico, es clínicamente similar a la que aparece en la hepatopatía crónica. Su progresión del grado I al IV puede ser rápida o tener un curso insidioso.

Manifestaciones clínicas derivadas de las complicaciones aparecidas en el curso de la IHAG

Edema cerebral

La IHAG se asocia con edema cerebral, que clínicamente se manifiesta como hipertensión intracraneal y puede conducir a la herniación cerebral y muerte. Es poco frecuente en la encefalopatía grado I y II, y se estima que ocurre en el 75-80 por ciento de los pacientes que progresan a encefalopatía grado III-IV; siendo la causa principal de muerte. El edema cerebral eleva la presión intracraneal, con lo que disminuye la presión de perfusión cerebral, apareciendo isquemia cerebral cuando esta última cae por debajo de 40-50 mm Hg.

Los datos clínicos (incremento del tono muscular, rigidez de descerebración y reflejos pupilares anormales) pueden aparecer tardíamente. Dado que el TAC de cráneo no es válido para detectar aumento de la presión intracraneal, se considera que la forma más sensible de determinar el mismo es el uso de transductores subdurales y epidurales a pesar del riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Diátesis hemorrágica

Se producen graves trastornos de la coagulación debido a una disminución de los factores de síntesis hepática. Se objetiva prolongación del tiempo de protrombina a consecuencia de la disminución de los factores II, V, VII, IX y X, asociándose disminución y alteración de la función plaquetaria.

Estos trastornos favorecen el sangrado en diversas localizaciones, siendo la más frecuente la del tracto digestivo superior por lesiones agudas de la mucosa gástrica.

La actividad de protrombina y los niveles de factor V son los parámetros más utilizados para medir la coagulación, siendo factores pronósticos y uno de los criterios para asentar la indicación de trasplante.

Insuficiencia renal

Aparece en el 30-75 por ciento de los casos, puede tratarse de un fallo renal funcional o síndrome hepatorrenal o de una necrosis tubular aguda. La ingestión de acetaminofen puede causar fallo renal por efecto tóxico directo. La insuficiencia renal se asocia a peor pronóstico y debe tenerse en cuenta que la cifra de urea es un falso indicador de la función renal, ya que su síntesis hepática está disminuida.

Alteraciones metabólicas

Aparece hipoglucemia en el 40 por ciento de los casos, pudiendo causar deterioro neurológico o agravarlo. Es debido a un incremento de los niveles circulantes de insulina y al fallo de las funciones metabólicas del hígado (gluconeogénesis). Es habitual la alcalosis respiratoria a excepción de los casos secundarios a intoxicación por paracetamol, donde la acidosis metabólica es frecuente y constituye el principal criterio pronóstico.

Alteraciones cardiocirculatorias

Los cambios circulatorios simulan un shock séptico con hipotensión, hipovolemia, gasto cardíaco elevado y resistencia vascular periférica disminuída; existiendo una baja extracción tisular y bajo consumo de oxígeno. Esta hipoxia tisular conduce a una acidosis láctica con fallo multiorgánico.

Infecciones

Los pacientes con IHAG desarrollan infecciones frecuentes, bacterianas y fúngicas, debido a una disminución de la actividad opsónica en el suero, disfunción de leucocitos polimorfonucleares y disminución de la inmunidad humoral y celular.

Las vías más importantes de entrada son el tracto digestivo y la piel; por ello predominan los microorganismos Gram - (entéricos) y entre los Gram + los estafilococos.

La presencia de numerosos catéteres (sondaje nasogástrico y vesical, intubación orotraqueal, vía central...) y la utilización de tratamiento antibiótico de amplio espectro puede favorecer las infecciones.

Alteraciones respiratorias

Más de la mitad de los pacientes presentan hipoxemia arterial secundaria a neumonía, atelectasia, edema pulmonar no cardiogénico, distress respiratorio del adulto y cortocircuito arteriovenoso intrapulmonar; por ello debe practicarse asiduamente una radiografía de tórax.

Diagnóstico

El diagnóstico IHAG exige descartar enfermedad hepática previa y por otro lado, confirmar la presencia de signos clínicos y analíticos de insuficiencia hepatocelular grave como son la encefalopatía hepática y una actividad de protombina inferior al 40 por ciento.

El proceso diagnóstico ante un posible cuadro de IHAG debe incluir:

1.- Historia clínica detallada: Preguntando exposición a tóxicos, ingesta de fármacos o antecedentes de exposición potencial a virus.

2.- Exploración física cuidadosa.

3.- Exploraciones complementarias. Que deben incluir:

Hematología

Hemoglobina, plaquetas, leucocitos, actividad de protrombina y grupo sanguíneo.

Bioquímica

Niveles de glucosa, bilirrubina, transaminasas, albúmina e inmunoglobulinas.
Urea, creatinina, sodio, potasio, bicarbonato, cloro, calcio, fósforo, fosfatasa alcalina. Amilasa.

Microbiología, virología

Serología, VBH(HBsAg, HBeAg, Anti-core, IgM Anti-core, Anti-E, Anti-S, DNA Virus B, PCR Virus B) VAH (IgM Anti-A), VCH (Anti-C, PCR Virus C), VDH (Anti-Delta), Herpes, CMV, VEB, HIV.

Cultivos de sangre para aeróbios y anaeróbios

Cultivos de esputo, orina y heces

Otros

Electroencefalograma, electrocardiograma, radiografía de tórax y gasometría arterial.

Estudios adicionales

Niveles en sangre de alcohol y tóxicos (paracetamol), cobre en plasma y en orina, ceruloplasmina, iones en orina. Fibrinógeno.
TAC abdominal.

Hallazgos analíticos

Disminución de la actividad de protrombina < 40 por ciento.

Disminución de las plaquetas.

La hiperbilirrubilemia puede alcanzar cifras superiores a 25 mg/dl, es un importante factor pronóstico en pacientes con intoxicación por paracetamol.
La albúmina inicialmente se encuentra normal para más tarde disminuir, reflejando así un peor pronóstico.

Las transaminasas no tienen valor pronóstico. Se elevan inicialmente y a menudo exceden las 2.000 U/L, para descender en los primeros 5-6 días debido a una necrosis masiva y simultánea de los hepatocitos. La FA y GGT suelen hallarse poco alteradas.

Los trastornos ácido-base suelen ser mixtos en los casos complicados.

La gasometría muestra alcalosis respiratoria, excepto en la intoxicación por paracetamol en la

que aparece acidosis.

También puede detectarse hipoglucemia.

Tratamiento

Los pacientes con sospecha de IHAG deben ser trasladados a hospitales con unidad de cuidados intensivos y que dispongan de programa de trasplante.

Tratamiento etiológico

En un primer momento hay que determinar la causa para poder realizar un tratamiento específico:

- En la ingesta de Amanita phalloides plasmaferesis precoz.

- En la intoxicación por paracetamol la administración de N acetil-cisteina que debe administrarse en las primeras 12-24 horas tras la ingesta, antes del desarrollo de la lesión hepática grave. En un estudio prospectivo se ha demostrado que la N acetil-cisteina por vía intravenosa aumenta la supervivencia en FHA incluso después de la aparición de la encefalopatia.

- La interrupción del embarazo en caso de esteatosis aguda gravídica.

- Colocación de TIPS en el síndrome de Budd Chiari.

- Administración de D-penicilamina en la enfermedad de Wilson.

Tratamiento de las complicaciones de la IHAG

Encefalopatía hepática
Se trata con las medidas habituales, dieta baja en proteínas, lactulosa (Duphalac) oral o mediante sonda nasogástrica (30ml/6h.) y antibióticos no absorbibles, paramomicina (Humatin, 15ml/6h.).

Debe descartarse que el trastorno se deba a otras causas o que aparezca, aumente o se prolonge debido a la administración de fármacos depresores del sistema nervioso central. Si se plantea esta posibilidad, se administra un gramo de Flumazenil intravenoso y luego según la respuesta obtenida.

Edema cerebral

Existen una serie de medidas que buscan evitar que la presión intracraneal aumente, así: - incorporar la cabecera de la cama 30º, - mantener la cabeza semiflexionada, - ajuste estricto del balance hídrico y - mantener en lo posible al paciente libre de estímulos sensoriales incluso llegando a la sedación farmacológica en casos de agitación.

El objetivo del tratamiento es mantener la presión intracraneal (PIC) por debajo de 20 mm de Hg. y la presión de perfusión cerebral (PPC) por encima de 50mm de Hg. Éstas deben monitorizarse cuando un paciente presenta encefalopatía grado III o IV mediante la colocación de un catéter epidural.

Si la presión intracraneal supera los 20 mm de Hg durante más de 5 minutos debe tratarse con manitol a dosis de 0,5-1g/Kg peso

Sepsis

Las infecciones aparecen en el 90 por ciento de los pacientes con fracaso hepático agudo. La profilaxis antibiótica es útil para prevenir las infecciones en estos pacientes aunque no aumenta la supervivencia. Dado que el mayor número de infecciones es por Gram negativos de origen entérico, se utilizan antibióticos no absorbibles como Norfloxacino (400mg/
24h) y Nistatina (1x106/6h) o Fluconazol (100ml/24h)

Ante la sospecha de sepsis debe realizarse tratamiento antibiótico empírico que cubra los

gérmenes mas habituales; así, es aconsejable la asociación Teicoplanina más Aztreonam.

Hipoglucemia

Para prevenir la hipoglucemia se harán determinaciones frecuentes de glucemia. Si la glucemia es menor de 60mg/dl se deben administrar 100 ml de glucosa al 50 por ciento y a continuación suero glucosado al 5-10 por ciento en infusión continua.

Alteraciones circulatorias

La hipotensión es extremadamente difícil de tratar, debe efecturase un ajuste muy preciso del balance hídrico, con frecuencia se requiere expansión de volemia y soporte inotrópico cardíaco con Dopamina y Dobutamina.

Coagulopatía

Para prevenir la hemorragia digestiva alta está indicado el tratamiento profiláctico con sucralfato sódico oral o administrado mediante sonda nasogástrica (1g/6h).

Se debe descartar que no existe carencia de vitamina K, por lo que se administra por vía intravenosa (10 mg/12h).

Insuficiencia renal

Hay que evitar la hipotensión arterial y los fármacos nefrotóxicos. Si la creatinina supera 4,5 mg/dl estaría indicada la hemodiálisis o hemofiltración.

Trasplante hepático

El trasplante hepático ha de ser considerado en pacientes con encefalopatía grado III o IV ya que la tasa de supervivencia se eleva en éstos del 20 al 80 por ciento.

El éxito del trasplante hepático en el tratamiento del FHA ha hecho necesario que la predicción de la supervivencia sea particularmente importante para distinguir aquellos enfermos que van a precisar trasplante hepático de aquellos pacientes con mejor pronóstico que van a evolucionar espontáneamente a la curación (menos del 20%).

Indicaciones de trasplante hepático

Existen diferentes criterios, algunos dan lugar a la realización de combinaciones muy complejas mientras que otras son muy sencillas, como ejemplo reseñamos:

Criterios básicos: Presencia de uno de los siguientes:
1.- Encefalopatía grado III-IV.
2.- Progresión de la encelopatía a grado III tras un período transitorio de mejoría.
3.- Coagulopatía grave (actividad de protrombina <20 por ciento, Factor V < 20 por ciento).

Criterios del King´s College (O´Grady, 1989)
1.- Intoxicación por Paracetamol:
Ph <7,30 (independientemente del grado de encefalopatía) al segundo día tras la ingesta.
Actividad de protombina<>3,4 mg/dl en pacientes con encefalopatía grado III y IV al tercer día tras la ingesta.
2. Otras causas:
Actividad de protombina < 15 por ciento independientemente del grado de encefalopatía.
Coexistencia de tres de las siguientes variables:
Edad <10>40
Etiología: VHC, Halotano, Reacciones idiosincráticas a fármacos.
Intervalo entre ictericia y desarrollo de la encefalopatía > 7días.
Actividad de protombina inferiror < 30 por ciento.
Bilirrubina sérica > 17,6 mg/dl